Stabilitetsproblemer og løsninger av biologiske medisiner i produksjonsprosessen

De siste årene har bioteknologiske medisiner, spesielt monoklonale medisiner, gradvis blitt hoveddelen av ny medisinforskning og utvikling. Proteinbiologiske midler har imidlertid generelt problemet med kompleks og ustabil struktur, spesielt en rekke ustabile faktorer i produksjonsprosessen, som resulterer i nedbrytning og inaktivering av biologiske stoffer. Forberedelsesprosessen for biologiske medisiner er svært kompleks, ofte gjennom biosyntese (som mikrobiell fermentering/cellekultur) lagerrensing og raffinering (som kromatografisk rensing, virusfjerning) og forberedelsesprosess (som forberedelseskonfigurasjon, aseptisk filtrering, fylling, frysing -tørking og inspeksjon av lamper) og annen produksjon, lagring, transport og andre ledd. Derfor er å løse disse ustabilitetsproblemene nøkkelen til vellykket anvendelse av biologiske medisiner i klinisk praksis. I denne artikkelen ble nedbrytningsmåtene i produksjonen av biologiske medisiner oppsummert og de tilsvarende løsningene ble fremmet.

 

Ettersom den biologiske teknologien (som rekombinant DNA-teknologi, lymfocytthybridomteknologi, fagdisplayteknologi) og utviklingen av human genomikk, har bioteknologiske medisiner (biologisk medisin, bioterapeutikk, biologi, biofarmasøytika), spesielt monoklonale medisiner, gradvis blitt hoveddelen. av ny medisin forskning og utvikling. De siste årene har biologiske legemidler utgjort 80 % av verdens topp 10 mest solgte reseptbelagte legemidler, og andelen av hele legemiddelfeltet øker også år for år. Sammenlignet med tradisjonelle småmolekylære medisiner basert på kjemisk syntese, fremstilles og produseres biologiske medisiner hovedsakelig ved bioteknologiske metoder, spesielt rekombinant DNA-teknologi, som har egenskapene til høy aktivitet, høy spesifisitet og lav toksisitet, og løser mange medisinske problemer som tradisjonelle småmolekyler. medisiner kan ikke løse, så de spiller en stadig viktigere rolle for å redde liv og forbedre livskvaliteten til pasienter.

Utviklingen av biologiske medisiner står imidlertid også overfor mange tekniske utfordringer. For det første er biofarmasøytika biomakromolekyler (relativ molekylmasse er vanligvis 5x103~2x105) med svært komplekse strukturer og komponenter. I tillegg til primærstrukturen, det vil si aminosyresekvensen, har biologiske medisiner vanligvis komplekse høynivåstrukturer (som sekundære, tertiære eller til og med kvaternære strukturer), som er grunnlaget for deres biologiske aktivitet.

 

På samme tid, på grunn av faktorer som posttranslasjonell modifikasjon, enzymatisk hydrolyse og kjemisk nedbrytning, er vanlige biologiske medisiner ekstremt komplekse blandinger som inneholder millioner eller flere molekyler. For det andre er biologiske medisiner ustabile og utsatt for kjemisk og fysisk nedbrytning. Kjemisk nedbrytning innebærer brudd og dannelse av kovalente bindinger, mens fysisk nedbrytning er unik for biologiske medisiner og ikke involverer kovalente bindingsendringer, men hovedsakelig endringer i høynivåstrukturen til proteiner, inkludert fysisk adsorpsjon (til hydrofobe overflater), denaturering, depolymerisering, aggregering og utfelling. Disse nedbrytningene vil ikke bare påvirke dens biologiske aktivitet, men kan også forårsake mange sikkerhetsproblemer. For det andre, i motsetning til småmolekylære medisiner, har nesten alle biologiske medisiner potensiell immunogenisitet, det vil si evnen til å stimulere kroppen til å danne spesifikke antistoffer eller sensibilisere lymfocytter.

 

I tillegg til strukturen til selve biologiske medisiner, er immunogenisitet også nært knyttet til stabiliteten til biologiske medisiner, spesielt polymerer og proteinpartikler, som er enkle å stimulere kroppen til å danne tilsvarende antistoffer mot klare medisiner, noe som påvirker effekten av medisiner, og selv på grunn av kryssreaktivitet kan nøytralisere endogene proteiner i menneskekroppen. For eksempel vil antistoffene som produseres ved bruk av human erytropoietin (EprexR) behandling ikke bare nøytralisere proteinmedisiner, men også binde humane endogene proteiner for å inaktivere dem, noe som resulterer i rene røde blodlegemer regenereringsforstyrrelser hos pasienter. Immunresponsen kan også utløse overfølsomhetsreaksjoner, som til og med kan sette pasientens liv i fare i alvorlige tilfeller.

Noen subtile endringer (som konformasjon) som oppstår under produksjon av biologiske legemidler kan være vanskelig å observere under produksjonsprosessen eller korttidslagring gjennom eksisterende analytiske teknologier, men kan påvirke stabiliteten til langtidslagringsprosessen, og dermed ha en større innvirkning på den endelige kvaliteten på produktet. Kvaliteten på produksjonsanlegg, råvarer og emballasjematerialer, samt opplæring og drift av ansatte vil også ha stor betydning for produktkvaliteten. I denne artikkelen er de vanlige problemene som påvirker stabiliteten til biologiske medisiner i produksjonsprosessen oppsummert og de tilsvarende løsningene foreslås.

 

01 Forberedelsesprosess for biologisk medisin

Forberedelsesprosessen for biologiske medisiner er svært komplisert. Fra biosyntese til endelig pakking til kliniske preparater, er det vanligvis nødvendig å gå gjennom ulike produksjons-, lagrings- og transporttrinn, inkludert biosyntese (som mikrobiell fermentering/cellekultur), lagerrensing, raffinering (som kromatografisk rensing, virusfjerning) og forberedelse prosess (som klargjøringskonfigurasjon, aseptisk filtrering, fylling, frysetørking og inspeksjon av lampen). Med de mest populære biologiske antistoffmedisinene som eksempel, inkluderer en typisk produksjonsprosedyre følgende trinn: Først smeltes cellelinjen og utvides gradvis i et rimelig vekstmiljø for til slutt å møte produksjonsbehovene.

 

In the cell culture process, the environment of biologic medicines including cells, various proteolytic enzymes, nutrients and dissolved oxygen, etc., usually need to be maintained at a relatively high temperature (>30 grader) og nøytrale pH-forhold i mer enn eller lik 10 dager til tilstrekkelig proteinsyntese og sekresjon til det ekstracellulære så langt. Etter den biologiske medisinsyntesen fjernes den uløselige celleresten ved sentrifugering eller filtrering, og deretter renses supernatanten som inneholder den biologiske medisinen ved hjelp av flere kromatografiske kolonner som affinitetsprotein A-kromatografi (protein A-kromatografi), kationbytterkromatografi og anionbytte kromatografi, og viruset fjernes og inaktiveres.

Etter rensing erstattes de biologiske stoffene i passende buffer ved ultrafiltrering eller perkolering, og lagres i legemiddelsubstansen, eller i form av endelig bulk når de tilsettes til de endelige preparatkomponentene. Det ferdige produktet oppnås ved å fylle i forskjellige indre emballasjematerialer (beholder-lukking), eller videre tilberedes til frysetørket pulver ved frysetørkebehandling. Gjennom produksjonsprosessen gjennomgår proteiner en rekke destruktive faktorer, som lav pH, høyt salt, frysing-tining, lys, svingninger, skjæring og ulike (hydrofobe) overflater, som kan forårsake strukturelle endringer eller nedbrytning av proteinet, og dermed påvirker kvaliteten på den biologiske medisinen, og hvert trinn kan optimaliseres for å unngå eller redusere den resulterende nedbrytningen.

 

02 Nedbrytning og kontroll av biologiske legemidler under mikrobiell fermentering/cellekultur

Mikrobiell fermentering/cellekulturprosess kan påvirke stabiliteten til proteinmedisiner uttrykt av den, men det er få rapporter om stabiliteten til biologiske legemidler i mikrobiell fermenterings-/cellekulturprosess, eller dette problemet har ikke fått nok oppmerksomhet. Hovedårsaken til dette fenomenet kan være at i prosessen med mikrobiell fermentering av L-cellekultur, rettes mer oppmerksomhet mot passende forhold for mikrobiell/cellevekst og ekspresjonsmengde, og noen nedbrytningsprodukter kan fjernes ved senere rensing, eller proteintap forårsaket av nedbrytning anses å være forårsaket av utilstrekkelig proteinekspresjon.

 

I samsvar med QbD-prinsippet for utvikling av biologisk medisin og relevante retningslinjer som FDA, undertrykkes produktrelaterte urenheter best i forkant av produksjonen, etterfulgt av rensing og andre prosesser for å fjerne. I mangel av en effektiv fjerningsmetode er det nødvendig å påvise at urenheten ikke påvirker sikkerheten og effekten av legemidlet nevneverdig, men dette vil medføre mye tilleggsforskning, og det er fare for noen usikkerhetsmomenter pga. målrettede studier. Så den foretrukne strategien er å vurdere å hemme disse nedbrytningene ved kilden.

Det er mange faktorer som forårsaker proteinnedbrytning under mikrobiell gjæring/cellekultur, den første er miljøfaktorer, som høy temperatur, nøytral pH, oppløst oksygen, saltionestyrke osv. Temperaturen på cellekultur er mye høyere enn vanlig lagring temperatur (som 2 til 8 grader), og som med de fleste kjemiske reaksjoner, jo høyere temperatur, jo raskere nedbrytning av protein. Ved nøytral pH er mange proteiner, inkludert monoklonale antistoffer, mer utsatt for aggregering og deamidering. Lavere konsentrasjoner av oppløst oksygen kan resultere i ufullstendig proteindisulfidbindingsparing.

 

I tillegg vil komponentene i mediet som metallioner (som kobberioner), aminosyrer (som cystein) etc. også påvirke kvaliteten på biologiske medisiner, spesielt dannelse og utveksling av disulfidbindinger. Optimaliserte cellekulturforhold kan forbedre proteinstabiliteten, men enhver prosess må være både effektiv og operativ. Siden ekspresjonsforholdene til mange proteiner kan komme i konflikt med stabiliteten til proteiner, kan spesielt endringer i mikrobiell fermentering/cellekulturforhold påvirke ekspresjonsnivåene til målproteiner, cellevekst, prosessrelaterte urenheter og glykosyleringsnivåer. På dette tidspunktet er det nødvendig å gjennomføre omfattende vurdering og optimalisering.

 

03 Nedbrytning og kontroll av biokjemiske midler under rensing og debakterialisering/deviralisering

3.1 Rensing

The purification process is usually used to remove impurities and improve the purity of the medicine, but the conditions of some purification processes are relatively intense and the protein may be degraded. For example, protein A affinity chromatography used to purify monoclonal antibodies usually requires elution under acidic conditions (such as pH 3 to 4), however, some monoclonal antibodies are sensitive to acid, resulting in reduced or lost biologic activity. For example, the anti-CD52 monoclonal antibody alemtu-zumab (Campath) aggregated in >25 % etter rensing ved protein A-kromatografi. For disse syrefølsomme proteinene må elueringstiden minimeres, og elueringen bør nøytraliseres i tide etter eluering, eller eluering ved lavere temperaturer. I tillegg kan bruken av optimaliserte buffersystemer (som tilsetning av arginin) betydelig hemme genereringen av aggregering og forbedre utvinningen av antistoffer.

 

Ved ionebytterkromatografi er det ofte nødvendig å bruke en høyere konsentrasjon av salter (som natriumklorid og natriumacetat), og å justere pH i løsningen for å være egnet for anion- eller kationbytterkromatografi, samtidig som man sikrer at disse forholdene gjør ikke påvirke kvaliteten på proteinet. Noen monoklonale antistoffer er mer følsomme for mye salt og har en tendens til å danne proteinaggregater som opalescens og partikler. Vi fant at eluering med histidin som buffer i stedet for høyt salt effektivt kunne hemme slike aggregeringsreaksjoner (data ikke publisert).

I hydrofob utvekslingskromatografi separeres proteiner av affiniteten mellom den hydrofobe gruppen og den mobile fasen, og adsorberes lett på den hydrofobe overflaten for å denaturere. Det er imidlertid mye mildere enn omvendt-fase kromatografi, som krever eluering av proteiner ved bruk av organiske løsningsmidler. Metoden for å tilsette arginin til prøveløsningen eller mobilfasen kan også brukes til å forbedre utvinningen av protein.

 

3.2 Sterilisering/fjerning av virus

Siden biologiske medisiner må administreres ved injeksjonsvei, er sterilisering og viral clearance også en nødvendig prosess for biofarmasøytiske midler, hovedsakelig inkludert fysisk fjerning og kjemisk inaktivering. Fysisk fjerning er separering av bakterier eller virus fra biologiske medisiner med fysiske midler, hovedmetodene er membranfiltrering/nanofiltrering og kromatografi. Kjemisk inaktivering er inaktivering av bakterier eller virus ved kjemiske metoder, hovedsakelig inkludert bruk av overflateaktive stoffer, oppvarming, syrebehandling og UV/Y-strålebehandling.

Sterilization by heat treatment means that the solution is heated to 60 ℃ for 10 h. When sterilizing by heat treatment, it is necessary to pay attention to whether the target protein can withstand the conditions. If the melting temperature (Tm) of human blood albumin is close to 60 ℃, it is generally necessary to add some protective agents, such as sodium caprylate and acetyltryptophan, to raise the Tm to >70 grader før varmebehandlingssterilisering. Samtidig bør det rettes oppmerksomhet mot virkningen av noen diverse proteiner, spesielt spormengder av diverse proteiner med lave smeltetemperaturer, og partiklene som dannes etter nedbrytningen av disse urenhetene vil bli kjernedannelsessteder for proteinaggregering, og akselerere aggregeringen av målproteiner. Hvis løsningen inneholder sukrose, bør det også vurderes at sukrose er utsatt for hydrolyse for å danne glukose og fruktose under høye temperaturforhold, og disse to reduserte sukkerene vil ha en Maillard-reaksjon med den frie aminogruppen av proteiner, noe som resulterer i nedbrytning av biologiske medisiner.

For å sterilisere ved stråling, er det nødvendig å ta hensyn til den kjemiske og fysiske nedbrytningen av proteiner forårsaket av frie radikaler, og det er vanligvis nødvendig å tilsette noen frie radikaler for å beskytte proteiner.

 

3.3 Fryse-Tine

Fryse-tine er en nødvendig prosess i produksjonen av biologiske medisiner, som for eksempel venteprosessen i ulike trinn i produksjonsprosessen, eller endring av sted/overføring, og er også en vanlig metode for langtidslagring av stamløsningen . I tillegg kan utilsiktet frys-tine også oppstå når det ferdige produktet transporteres eller pasienten bruker det hjemme. Noen proteiner er svært følsomme for fryse-tine, spesielt i fravær av egnede beskyttelsesmidler, som lett kan forårsake proteininaktivering. Derfor er fryse-tine-eksperiment også en viktig del av reseptbelagte screening.

Mekanismene for ødeleggelse av protein fryse-tine er som følger: For det første er isvannoverflaten dannet under frysing en viktig årsak til proteindenaturering, og proteiner har en tendens til å bli adsorbert til disse overflatene for denaturering og aggregering; For det andre, etter at en stor mengde vann blir til is under fryseprosessen, vil konsentrasjonen av det gjenværende oppløste stoffet og selve proteinet øke kraftig, og jo høyere proteinkonsentrasjonen er, desto større sjanser for intermolekylær kollisjon oppstår, og jo mer alvorlig blir dannelsen. av aggregering.

 

I henhold til reaksjonsmekanismen for proteinnedbrytning er det forskjellige måter å hemme proteinnedbrytning forårsaket av fryse-tine. For eksempel, den åttende i isvann agent (som polysorbat 20, polysorbat 80) for å hemme nedbrytningen forårsaket av overflaten av isvann. Termodynamisk stabilitet (holde proteinet i sin naturlige tilstand) økes ved å justere pH og ionestyrke til løsningen og ved å tilsette hjelpestoffer/beskyttelsesmidler.

For langtidslagring av biologisk medisinlager er det vanligvis nødvendig å holde proteinet under glassovergangstemperaturen (T') til det maksimale frosne konsentratet for å sikre svært lav motilitet (kinetisk stabilitet). For eksempel, en proteinløsning som inneholder sukrose som et beskyttende middel, siden dens T' er omtrent -30 grader, må den holdes ved en temperatur på -40 grader eller enda lavere.

 

Frekvensen av fryse-tine påvirker også stabiliteten til biologiske medisiner. Hvis frysingen går for sakte, vil proteinet lettere brytes ned i en høyere konsentrasjonstilstand over lang tid. Tvert imot, under svært raske forhold (som -80 grad ), kan det dannes en stor mengde isvannsoverflate, som også forårsaker nedbrytning på grunn av overflaten. Smeltehastigheten er også veldig viktig, med langsom smelting (f.eks. 4 grader) som forårsaker ytterligere skade ved omkrystallisering av vannet som har smeltet på overflaten av isvannet. Derfor anbefales det i produksjonsprosessen generelt å smelte frosne produkter med raskere hastighet så langt som mulig, for eksempel å bruke rennende vann for å akselerere smeltingen.

I tillegg vil noen oppløste stoffer under fryseprosessen krystallisere ut på grunn av isdannelse og reduksjon av løselighet. Den mest typiske er natriumfosfatbuffer, sammenlignet med natriumdihydrogenfosfat, løseligheten til natriumdihydrogenfosfat er veldig følsom for temperatur, ved lave temperaturforhold vil det være den første nedbøren, noe som resulterer i en reduksjon i pH i løsningen opp til 3 til 4 enheter, på dette tidspunktet er det syrefølsomme proteinet utsatt for nedbrytning. Noen proteiner med struktur med flere underenheter, som aponeokarzinostatin og stafylokokknuklease, har lavtemperaturdenaturering på grunn av reduksjonen i hydrofob virkning av å koble underenheter med synkende temperatur.

 

3.4 Filtrering/ultrafiltrering

Det er tre hovedtyper av membranfiltrering for proteinløsninger, nemlig sterilfiltrering, nanofiltrering og ultrafiltrering/perkolering. Baktericid filtrering brukes hovedsakelig for å fjerne uløselige partikler og bakterier, vanligvis brukt før den endelige produktfyllingen; Nanofiltrering brukes hovedsakelig for å fjerne virus; Ultrafiltrering/perkolering brukes hovedsakelig for å erstatte den rensede prøven inn i bufferen til sluttpreparatet og konsentrere den, samtidig som man unngår direkte tilsetning av sterk alkali eller sterk syre til proteinløsningen for å justere pH i løsningen, og tilsetning av andre faste hjelpestoffer kan forårsake lokal varmefrigjøring og påvirke stabiliteten til proteinet.

Imidlertid vil membranfiltrering i seg selv ha noen effekter på proteiner, og samspillet mellom proteiner og filtreringsmembraner kan redusere konsentrasjonen av proteiner i stamløsningen og denaturere proteinene, noe som har en mer betydelig innvirkning på medisiner med lav proteinkonsentrasjon. Generelt kan interaksjonen mellom protein og filtermembran, og mellom protein og protein reduseres ved å tilsette overflateaktive stoffer. I tillegg vil noen filtre av dårlig kvalitet i seg selv avgi noen partikler og bli kjernedannelsespunkter for proteinaggregering, og akselerere proteinaggregering. Det er avgjørende å velge en filtermembran av høy kvalitet.

 

Donnan-effekten må også vurderes i ultrafiltreringsprosessen. Donnan-effekten betyr at under membranfiltreringsprosessen blir polymeren (som proteinmakromolekyler) fanget i membranen, og elektrolytten med motsatt ladning i løsningen samler seg mer rundt polymeren på grunn av den gjensidige tiltrekningen av ladning, slik at filtreringsmembranen kan ikke gjennomtrenges fullstendig under ultrafiltreringsprosessen, noe som resulterer i en økning i konsentrasjonen. Konvensjonelle antistoffer er positivt ladet i ultrafiltratet, så den anioniske elektrolytten vil bli anriket med antistoffet og konsentrasjonen vil øke.

Generelt, jo lavere initial bufferkonsentrasjon og jo høyere proteinkonsentrasjon etter ultrafiltrering, desto tydeligere er Daunan-effekten og desto mer signifikant innvirkning på bufferens pH. Hvis bufferen inneholder histidin, vil pH-verdien stige når ultrafiltreringen konsentrerer antistoffmedisinen, og til og med pH-verdien til preparatet vil overstige kvalitetskontrollstandarden og gjøre produktet ukvalifisert.

 

04 Nedbryting og kontroll av biologiske medisiner i prosessen med ferdigproduktfremstilling

4.1 Konfigurasjon og blanding

I produksjonsprosessen, på grunn av den store størrelsen på de involverte biologiske medisinene, blir preparatkonfigurasjon og blandingsoperasjoner svært viktig, slik som lokal protein- eller hjelpestoffkonsentrasjon er for høy, eller endring av løsningens pH og ionestyrke kan føre til proteindenaturering eller nedbør. Typen, størrelsen, blandehastigheten og tiden til den mekaniske omrøreren under produksjon kan påvirke stabiliteten til den biologiske medisinen, for eksempel er blandingshastigheten for høy, noe som resulterer i akselerert proteinaggregering. Derfor er det nødvendig å optimalisere disse parameterne så mye som mulig under forutsetningen om å oppnå jevn blanding.

 

4.2 Fylling

Biologiske medisiner er utsatt for denaturering og aggregering under fyllingsprosessen, hovedsakelig på grunn av mekaniske krefter som skjærkrefter generert av pumpeprosessen og nedbrytning forårsaket av enkelte utfellinger. Det er rapportert at det rustfrie stålet til stempelpumpen vil utfelle noen nanopartikler og bli kjernedannelsespunkter for antistoffaggregering. De små boblene som dannes under fyllingsprosessen kan denaturere proteinet på gass-væskeoverflaten, og de små boblene vil produsere frie radikaler og/eller lokale varmeendringer når de brytes, noe som kan forårsake proteindenaturering.

 

4.3 Frysetørking

Biologiske medisiner har en tendens til å bruke flytende formuleringer fordi flytende formuleringer har betydelige fordeler i forhold til lyofiliserte formuleringer med tanke på kostnad, prosessenkelhet og pasientens bekvemmelighet. Noen proteiner er imidlertid svært ustabile i vandige løsninger, og dersom tilstrekkelig stabilitet ikke er oppnådd etter preparatoptimalisering, bør bruk av frysetørrede preparater vurderes. Lyofiliseringsprosessen vil danne mange destruktive faktorer, den første er de destruktive faktorene i fryseprosessen, som er beskrevet i detalj tidligere.

I tillegg kan proteiner også møte nedbrytningsfaktorer under tørre forhold. For eksempel er hydreringslaget på overflaten av proteiner svært viktig for stabiliteten til proteiner. Hageman foreslo at overflaten av proteiner inneholder ca. 7% vann, noe som er veldig viktig for å opprettholde strukturen til proteiner, og vanninnholdet etter frysetørking er vanligvis mellom 1% og 2%, så andre stoffer er nødvendige for å erstatte rollen til vann under dehydrering. Derfor er det veldig viktig å velge riktig resept- og frysetørkingsprosess. Det antas generelt at disakkarider som sukrose og trehalose kan spille en relativt effektiv rolle som hydrogenbindingsdonorer, mens polymerforbindelser ikke effektivt kan spille rollen som vannsubstitutter på grunn av sterisk effekt.

 

I tillegg, under forutsetningen om å kontrollere innholdet av frysetørket vann (som 1 % til 2 %), kan sukrose og trehalose danne et amorft pulver med høy T, slik at hele systemet kan opprettholdes i fast tilstand og hemme fysisk og kjemisk nedbrytning under langtidslagring. For biologiske polypeptidmedisiner (som glukagon), fordi de ikke har en relativt fast struktur på høyt nivå, kan polymersukker som hydroksyetylstivelse som ikke kan spille en hydrogenbindingsrolle også ha en høy beskyttende effekt som tangsukker. Nylig har det blitt rapportert at bruken av aminosyrer som en ny biologisk medisin frysetørkende beskyttelsesmidler, spesielt arginin, kan brukes alene eller blandet med sukrose svært effektivt for å beskytte stabiliteten til proteiner under fryse- og frysetørkeforhold.

 

05 Nedbrytning og kontroll av biologiske legemidler under lagring, transport og bruk

I prosessen med lagring, transport og bruk vil proteiner også oppleve ulike nedbrytningsforhold, som kortvarige temperaturendringer under lagring og transport, transportoscillasjoner eller lette skader under transport og bruk, som kan ha større innvirkning på proteinkvaliteten . For biofarmasøytiske legemidler og vaksiner er kjølekjedetransport en nøkkelfaktor for å sikre produktkvalitet. De siste årene har det vært flere vaksinesikkerhetshendelser i Kina, som Shanxi-vaksinesaken i 2010 og den ulovlige vaksinesaken i Shandong i 2016. Disse sakene involverte alle feil oppbevaring og transport av vaksiner, og potensielle medisinsikkerhetsrisikoer forårsaket av de har vakt stor bekymring i hele samfunnet. Derfor er styrking av styring og kontroll i lagrings-, transport- og bruksprosessen et viktig ledd for å sikre sikker bruk av biologiske medisiner.

 

06 Konklusjon

Biologiske medisiner er svært skjøre molekyler, og kvaliteten på produktene deres er nært knyttet til produksjonsprosessen. I produksjonsprosessen er det lett å oppstå forskjellige kjemiske og fysiske nedbrytninger, spesielt den fysiske nedbrytningen av biologiske medisinmakromolekyler, som kan oppstå under forskjellige fysiske eller mekaniske forhold, slik at opplevelsen av småmolekylære medisiner ikke kan brukes direkte til biologiske medisiner.

Ekstreme forhold bør unngås i produksjonsprosessen, som å blande den biologiske medisinløsningen med en mikser med for høy omrøringshastighet, direkte bruk av sterke syrer eller alkali for å justere pH i løsningen, eller direkte tilsetning av faste hjelpestoffer til proteinløsningen. oppløse. Selv om det kanskje ikke forårsaker påvisbare effekter på kort sikt, kan det ha påvirket den lokale normale fine strukturen til den biologiske medisinen, og disse strukturelle endringene vil forsterkes under langtidslagring, og til slutt påvirke kvaliteten på produktet.

Om nødvendig kan den komparative evalueringen av ulike produksjonsprosesser eller beskyttelsesmidler akselereres ved å bruke akselererte og tvungne nedbrytningsstabilitetstester på lageret eller det ferdige produktet. Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot disse nedbrytningsproduktene under rensing og fylling, da de vil forbli i det ferdige produktet og til slutt bli brukt hos pasienter, noe som øker sikkerheten, effektiviteten og immunogenisiteten.

På en måte bestemmer produksjonsprosessen av biofarmasøytika deres kvalitet, noe som krever analyse av nedbrytningsmekanismen til disse molekylene og hemming av deres mulige nedbrytning gjennom hele produksjonsprosessen for å sikre at sluttproduktet kan påføres trygt og effektivt til pasienter.

 

Om Guidling

Guidling Technology er en nasjonal høyteknologisk bedrift som fokuserer på biofarmasøytika, cellekultur, rensing og konsentrasjon av biomedisin, diagnose og industrielle væsker. Vi har med suksess utviklet sentrifugalfilterenheter, ultrafiltrerings- og mikrofiltreringskassetter, virusfilter, TFF-system, dybdefilter, hulfiber osv. Som fullt ut oppfyller bruksscenarioene for biofarmasøytiske midler, cellekultur og så videre. Våre membraner og membranfiltre er mye brukt i konsentrasjon, ekstraksjon og separasjon av forfiltrering, mikrofiltrering, ultrafiltrering og nanofiltrering. Våre mange produktlinjer, fra små laboratoriefiltrering til engangsbruk til produksjonsfiltreringssystemer, sterilitetstesting, fermentering, cellekultur og mer, møter behovene til testing og produksjon. Guidling Technology ser frem til å samarbeide med deg!