Valideringsstudie om rengjøringslevetiden til ultrafiltreringskassetter
Valideringsstudie om rengjøringslevetiden til ultrafiltreringskassetter
"Cleaning Lifetime Validation of Ultrafiltration (UF) Cassettes" er et sentralt fokusområde og valideringsaktivitet i biofarmasøytisk produksjon. Dens primære mål er å finne ut om kassetten kan opprettholde den forventede ytelsen og produktkvalitetskravene etter flere sykluser med bruk og rengjøring.
For rengjøringsvalidering og levetidsvalidering av ultrafiltreringskassetter har både US FDA og Kinas National Medical Products Administration (NMPA) strenge regulatoriske krav. Reguleringsbyråer på tvers av forskjellige land gir klare overholdelsesforventninger angående kassettlevetidsstudier (inkludert rengjøringslevetid og driftslevetid). Selv om ordlyden kan variere mellom GMP-regulerende myndigheter over hele verden, er deres bekymringer svært konsekvente-med fokus på om gjentatt bruk av utstyr utgjør en potensiell risiko for produktkvaliteten.
Rengjøring av ultrafiltreringskassetter har som mål å etablere en reproduserbar og robust prosess. Dens betydning ligger i å fjerne forurensninger og forhindre kryss-kontaminering, opprettholde fluks og utbytte og forhindre mikrobiologisk forurensning. Gjennom disse tiltakene bidrar kassettrengjøring til å sikre produktkvalitet og prosessytelse samtidig som kassettens levetid maksimeres.
For å utføre effektiv kassettrensing bør en systematisk fire-tilnærming følges:
Utvikle en vitenskapelig forsvarlig rengjøringsmetode.
Etabler en detaljert rengjøringsprotokoll og standardisert operasjonsprosedyre basert på metoden.
Verifiser gjennomførbarheten og reproduserbarheten til protokollen og prosedyren gjennom valideringsaktiviteter.
Implementer kontinuerlig den validerte protokollen i produksjonen, mens du overvåker og vurderer kritiske parametere for å sikre at rengjøringsprosessen forblir under kontroll.
Standard rengjøringsprosessen for TFF-kassetter kan oppsummeres som:
bufferskylling → vannskylling → rengjøringsmiddelbehandling → vannskylling.
Ved rengjøring av bioprosessutstyr inkluderer de mest brukte rengjøringsmidlene natriumhydroksid (NaOH), natriumhypokloritt (NaClO) og syrer (som fosforsyre, salpetersyre og saltsyre).
Natriumhydroksid (NaOH) ved 0,1–0,5 N, 30–50 grader, i 30–60 minutter, hydrolyserer effektivt proteiner og forsåper lipider, men er mindre effektivt på polysakkarider og celleavfall. Rengjøringseffektiviteten kan enkelt verifiseres ved å overvåke pH.
Natriumhypokloritt (NaClO) ved pH 9–10, fritt klor 250–500 ppm eller 0,1 N, 30–50 grader, for samme varighet, kan oksidere nesten alle organiske forbindelser og celleavfall. Rengjøringseffektivitet kan verifiseres ved hjelp av kolorimetriske analyser eller lignende metoder.
Syrerensere ved 0,1 N, 30–50 grader, i 30–60 minutter, brukes hovedsakelig til å hydrolysere nukleinsyrer og løse opp uorganiske salter. Biologiske rester bør fjernes før syrerensing. Effektiviteten deres kan også enkelt verifiseres ved pH-måling.
I henhold til evalueringskravene for -bruksrengjøring, bør den normaliserte vannpermeabiliteten (NWP) til membranen eller systemet sammenlignes før og etter bruk. Hvis NWP etter bruk reduseres med mer enn20%sammenlignet med den opprinnelige NWP (dvs. utvinningen er under80%, mens målet skal væremer enn 90 %), bør ytterligere rengjøring vurderes. Tiltak kan omfatte å øke konsentrasjonen av-rengjøringsmiddel, forlenge rengjøringsvarigheten, heve rengjøringstemperaturen eller bytte ut rengjøringsløsningen.
Etter rengjøring bør prøver tas fra både retentat- og permeatsiden og testes for flere parametere, inkluderttotalt organisk karbon (TOC), endotoksin, mikrobielle grenser, totalt protein, produktrester (ELISA), HPLC-analyse, samtledningsevneogpH. Disse testene gir en omfattende evaluering av rengjøringseffektivitet og systemstatus. TOC og NWP er blant de mest effektive verktøyene for å vurdere rengjøringsytelsen.
Eksempel på overvåkingsparametre og akseptkriterier for TFF-kassettrengjøringsvalidering og rutinemessig rengjøringseffektivitetsvurdering
For å møte regulatoriske krav og sikre stabil ytelse av TFF-kassetter i faktiske prosesser, må bedrifter etablere et skikkelig dokumentasjonssystem og utvikle en vitenskapelig forsvarlig og kjørbar levetidsvalideringsplan.
Dokumentasjonssystem:
Cassette Lifetime Study Protocol:Inkluderer studiedesign, maksimalt antall bruksområder og relaterte evalueringskriterier.
Rensing-syklussimuleringsposter:Faktisk fluks og ytelsesdata samlet inn fra gjentatte rengjøringssykluser.
Rengjøringsvalideringsrapport:Resultater av TOC, ledningsevne, gjenværende rengjøringsmidler og andre relevante tester.
Studierapport om materialkompatibilitet:Stabilitet av kassettmaterialer under forhold som NaOH-eksponering, forhøyede temperaturer, etc.
Brukslogg:Sporbare registreringer av kassettbruk, inkludert antall sykluser.
Pensjonskriterier:Klart definerte ytelsesterskler ved hvilke kassetten må tas ut av drift.
Livstidsvalideringsplan:
Definer maksimalt antall brukssykluser, vanligvis bestemt basert på prosesskrav eller leverandøranbefalinger, og støttet av konservative estimeringer og tilstrekkelige valideringsdata.
Spesifiser renseprosessen, inkludert type og konsentrasjon av rengjøringsmidler, rengjøringstemperatur og -varighet, rengjøringssekvens og skylletrinn, samt intervallet mellom rengjøringssyklusene.
Etabler nøkkelparametere for ytelsesovervåking, slik som normalisert vannpermeabilitet (NWP), proteinretensjonshastighet, transmembrantrykk (TMP), integritetstesting og mikrobielle/endotoksinrester.
Vurder kontinuerlig kjemisk kompatibilitet, overvåker kassettmaterialet for tegn på nedbrytning. Teknikker som FTIR eller SEM kan brukes til å evaluere materialendringer, sammen med vurdering av ekstraherbare materialer og utvaskbare materialer når det er hensiktsmessig.
Valider rester, inkludert testing av den siste skyllingen for pH, konduktivitet og total organisk karbon (TOC) for å sikre fullstendig fjerning av rengjøringsmidler, samt å utføre mikrobiell og endotoksintesting.
Nøkkelindikatorer for ultrafiltreringskassettens levetidsvalidering:
